Siendo aún joven, se relacionó con los comerciantes que viajaban a Roma para vender sus productos y los desafió a convertirse y adherirse a Cristo, quien derramó su sangre por la redención de la humanidad.

Fundó la Cofradía de la Preciosísima Sangre, cuya pieza central es una reliquia que contiene una gota de la sangre de Jesús, derramada desde la cruz sobre la túnica del soldado que lo atravesó con la lanza. Pero Roma contaba con otras estructuras donde se reunían los pobres y los enfermos, y San Gaspar del Búfalo, aún en su juventud, se sintió llamado a ellas y les dedicó su tiempo.

Entregó su vida a Cristo crucificado en su ordenación sacerdotal el 31 de julio de 1808.
Con la invasión napoleónica, surgieron tiempos difíciles para la sociedad y la Iglesia en Italia. Al igual que otros miembros de la Iglesia, se vio obligado a prestar juramento de fidelidad al emperador, respondiendo en tres ocasiones: «No quiero, no puedo, no debo». Esta firmeza le costó cuatro años de exilio.

Tras la pacificación, las graves consecuencias persistieron en la sociedad y la Iglesia. San Gaspar reunió a un grupo de sacerdotes y se dedicó a las misiones populares, comenzando a gestar el sueño de tener una congregación de mil lenguas para llevar la sangre redentora al pueblo.